NMN在多種疾病治療中發揮作用

通過神經血管耦合(NVC)調節腦血流量(CBF)至神經元活動在維持健康的認知功能中具有重要作用。在衰老中,氧化應激增加和腦血管內皮功能障礙損害NVC,導致認知能力下降。文章的研究結果表明,NMN補充劑對老年小鼠具有顯著的腦血管保護作用。NMN治療減弱內皮氧化應激,改善內皮功能並挽救老年皮質中的NVC反應,這可能有助於改善更高的皮質功能。

維持腦內穩態不僅需要嚴格控制氧氣和營養素的供應,還需要通過不間斷的腦血流量(CBF)排泄有害代謝物。心臟輸出總血量的15%都被大腦所消耗。雖然人類的大腦僅占身體總重量的2%,但它的耗氧量很大,占靜息時人體02消耗量的20%。當CBF減少,大腦的能量儲備和氧氣含量有限,雖然可以在短時間內維持正常的神經元功能。但是在劇烈的神經元活動期間需要通過CBF的空間局部適應性增加(即神經血管耦合(NVC)或功能性充血)來快速調節區域氧和葡萄糖運輸去參與代謝需求。

越來越多的證據表明,隨著年齡的增長,細胞中NAD+的活性和數量降低,這是在機體老化的一種驅動力。已有研究已經已證明增強NAD+生物合成延長了低等生物的壽命並改善了老齡小鼠模型的健康狀況。有特別有力的證據表明,老年小鼠通過煙酷胺單核苷酸(NMN一種關鍵的NAD+中間體)治療增強NAD+生物合成可逆轉多個器官中與年齡相關的功能障礙,包括眼,骨骼肌和外周動脈。NMN治療的抗衰老作用的一個關鍵機制是逆轉與線粒體功能的年齡相關的下降。

1、NMN補充通過恢復內皮NO介導來增強老年小鼠中的NVC反應

用NMN進行的14天治療能夠明顯的將NVC恢復至在年輕小鼠的應變水準。此外,通過MRI進行每組動物的腦冠狀切片的灌注作圖。我們發現與年輕動物相比,老年小鼠的基底CBF降低。通過NMN的治療能顯著增加老年小鼠的CBF。

有強有力的實驗證據,得到同時使用藥理學抑制劑和轉基因動物,即NO生產通過微血管內皮起著NVC回應中起關鍵作用,並且腦微血管內皮功能障礙顯著有助於年齡相關的神經血管解偶聯。NMN處理恢復了老年動物中NVC的NO介導。用NMN治療老年小鼠顯著改善乙醯膽鹼誘導的血管舒張。

這些發現表明NMN通過恢復老年血管中的內皮NO介導顯著改善內皮功能,延伸了最近的發現。

2、NMN逆轉線粒體編碼年齡相關性基因表達

我們可以排除NMN的線粒體保護作用與促進線粒體生物合成有關。使用電子顯微鏡和無偏的形態測量方法,我們發現腦微循環中內皮細胞中的線粒體體積密度不受NMN處理的影響。老年小鼠的NMN治療也不影響腦動脈中的mtDNA含量。在培養的CMVEC中獲得的結果顯示NMN處理後未改變mtDNA含量。

我們發現在老年腦動脈和老年CMVEC中,與年輕的相比,電子傳遞鏈的線粒體編碼組分的mRNA表達顯著降低,而由核編碼的那些基因組隨著年齡的增長而保持不變。

3、NMN治療改善老年小鼠的認知功能和恢復腦血管功能與

與年輕對照相比,老年小鼠的工作記憶功能受損。補充NMN的老年小鼠顯示出工作記憶的顯著恢復至與幼小動物相當的水準。因此,NMN治療導致工作記憶的恢復。

隨後我們還在新的物體識別測試中測試了小鼠的性能。我們發現每個小組的小鼠在採集階段探索放置在競技場兩端的兩個相同物體的時間沒有顯著差異,確認物體的位置不影響小鼠的探索行為。在試驗階段,有兩個不同的對象,年輕的小鼠在一個明顯更長的時間段內探索這個新物體,表明他們對熟悉物體的記憶。相反,老年小鼠的計算識別指數(RI)顯著降低。老年小鼠中的NMN補充顯著改善了它們的表現,這與改善的海馬和皮質依賴性識別記憶一致。

發佈留言

發佈留言必須填寫的電子郵件地址不會公開。 必填欄位標示為 *