NAD+ 代謝促進對抗癌治療的敏感性

NAD +代謝驅使腫瘤逃避免疫反應,但提高NAD +水準可提高抗癌治療的功效。

NAD +是細胞功能和健康的重要分子,在營養物質如何產生能量以及細胞內資訊如何傳播等方面起著關鍵作用。研究顯示,在人類癌症中,細胞內NAD +產量增加(生物合成),在癌症的發生、發展和復發中起關鍵作用。然而,NAD +代謝(即產生,加工和使用NAD +的化學反應)如何通過逃避機體的免疫反應而在調節腫瘤進程中所起的作用,目前尚不清楚。

最近,來自中國上海第二軍醫大學的王博士和同事在《細胞代謝》中發表了一項研究,他們為細胞內NAD +合成促進腫瘤進展的細胞機制提供了證據。他們的實驗表明,補充NAD +的前驅物NMN可以提高NAD +水準,並提高免疫療法(一種有助於免疫系統抵抗腫瘤的癌症治療方法)對抗腫瘤治療的有效性。

在他們的研究中,研究人員提供了來自小鼠的實驗證據,表明NAD +生物合成途徑中關鍵酶NAMPT的水準降低,導致攻擊CD8 + T細胞的白細胞活化增強。這些T細胞的活化促進了它們對抗腫瘤的功能。NAMPT酶水準的降低伴隨著NAD +細胞水準的降低,表明NAD +代謝控制著CD8 + T細胞抵抗腫瘤的功能。

他們的數據還表明,NAD +代謝可通過促進癌細胞PD-L1上的蛋白質水準來驅使腫瘤逃離免疫系統。癌細胞表面上的PD-L1通過與T細胞(一種淋巴細胞,在免疫反應上扮演重要角色)表面上稱為PD-1的受體結合而抑制T細胞的功能。癌細胞上的PD-L1與T細胞上的PD-1之間的相互作用導致T細胞衰竭,這使T細胞結合過多異物而失去殺死癌細胞的能力,從而逃避了對癌細胞的免疫反應。研究小組隨後發現,腫瘤細胞中更多的NAMPT與癌細胞表面上較高水準的PD-L1蛋白相關,並且免疫反應中腫瘤逃逸的可能性更高。

較高水準的NAMPT酶促進NAD +生物合成,從而觸發稱為NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1軸的細胞級聯反應,從而促進癌細胞表面PD-L1蛋白的水準升高。本質上,細胞級聯反應促進稱為IRF1的蛋白質與編碼PD-L1的DNA區域的結合,從而在腫瘤細胞表面誘導更高水準的PD-L1蛋白質水準。PD-L1與T細胞上的PD-1受體結合,導致T細胞衰竭,T細胞功能喪失,隨後腫瘤細胞逃避免疫反應。此外,研究人員的結果表明,補充NMN來提升細胞中NAD +的水準可以增強基於抑制PD-L1功能以增強免疫系統之療法的效果。

這是因為較高的NAMPT表達水準可以預測此療法有更好的療效,因為是由於NAMPT在細胞中NAD +合成中的作用促進了PD-L1在腫瘤細胞表面的呈遞(在免疫反應過程中,將抗原物質提呈給T細胞)。當該小組向培養皿中的小鼠癌細胞補充NMN時,他們發現這種NAD +補充方法使腫瘤對免疫療法敏感。科學家將這種補充了NMN的腫瘤與稱為PD-L1抗體的免疫系統蛋白成分作為抗癌療法進行了治療,該療法顯著抑制了腫瘤的進展。

NMN治療顯著增強了PD-L1抗體(免疫系統的蛋白質成分)的抗癌作用。

王博士及其同事在報告中說:“ NAD +補充劑與PD-L1抗體聯合提供了一種針對腫瘤之免疫治療的新穎治療策略。” 他們仍然在動物腫瘤細胞中進行了這項研究,而動物腫瘤細胞只能部分概括人類腫瘤的病理生理。NAD +補充劑與PD-L1結合是否可作為治療策略,需要在人類臨床試驗中進行驗證。

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